3月28日，《細胞》（Cell）在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心汪勝研究組聯合上海科技大學iHuman研究所程建軍團隊、中國科學院上海藥物研究所徐華強團隊完成的題為Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach for Polypharmacological Drug Design的研究成果。該研究綜合運用化學信息學、結構生物學、細胞功能學、在體動物行為學等技術手段，提出了“基于可變形骨架的化學信息學方法”（FSCA）的全新多靶點、多功效藥物設計理念，為治療復雜精神疾病的藥物開發提供了新路徑。
精神疾病的治療是醫學界的重要挑戰。這些疾病的發病機理異常復雜，癥狀表現千差萬別。以精神分裂癥與癡呆癥為例，這兩類精神病患既發生精神錯亂又表現出記憶力減退和思維混亂等認知障礙。傳統的單一靶點藥物難以滿足患者的需求，而組合用藥面臨藥物體內互作帶來的未知副作用風險。因此，亟需研發出能夠同時作用于多個靶點的藥物。
以血清素2A受體與1A受體為例，這兩個受體是較多精神疾病藥物的主要靶點。匹莫范色林是選擇性拮抗血清素2A受體的藥物，在緩解精神分裂癥、阿爾茲海默癥和帕金森病相關的精神錯亂癥狀方面顯示出臨床療效，但未能延緩患者的認知減退進程。此外，血清素1A受體的激動劑如坦度螺酮，能夠改善老年癡呆癥患者的精神錯亂癥狀。在精神分裂癥治療中，坦度螺酮與典型抗精神病藥物氟哌啶醇聯用可同時改善精神錯亂以及部分認知功能。因此，該團隊嘗試設計同時作用于這兩類受體的多靶點、雙向活性的化合物分子，即拮抗血清素2A受體和激活血清素1A受體，以實現雙向調控精神疾病癥狀的目標。
多靶點藥物分子在結合不同類型受體時可以發生形態轉化，通過調整分子本身構象狀態和結合姿勢，以適應不同受體口袋的形狀，對受體活性進行調節。
汪勝研究組基于多年來對受體結構藥理研究發現，血清素受體家族的激動劑配體傾向采取“舒展向上”的結合狀態，而拮抗劑配體則傾向采取“彎折向下”的結合狀態。具有代表性的激動劑和拮抗劑分別是致幻劑LSD和抗精神病藥物盧美哌隆。LSD的麥角林四環骨架在受體中呈現近似平面構象，而側鏈二乙基酰胺基團則伸展向上，結合于受體淺表口袋；與之相反，盧美哌隆的四環骨架在受體中呈現彎折構象，與之相連的丁酮基氟苯基團則斜插向下，結合于受體的深部口袋。研究顯示，具備類似構造的藥物，其結合受體的模式可預測藥效活性。在這一理念的啟發下，科研人員運用化學信息學手段在ChEMBL與Enamine兩個化合物庫中篩選出具備可變構象特征的多環骨架，并連接第二藥效團氟苯環，使得完整分子在結合血清素1A受體與2A受體時可分別采取“舒展向上”和“彎折向下”兩種構象狀態，從而實現激動血清素1A受體與拮抗血清素2A受體的雙向活性。為驗證這一理念，研究選取具有代表性的四環骨架與氟苯基團相連，合成了IHCH-7179，并在細胞功能實驗、復合物結構解析、行為藥理學等多維角度驗證了該分子的多重藥理特性。
該研究鑒定出通用可變形骨架所應具備的特征，并提出了全新的多靶點、多功效活性的藥物設計思路。這深化了科學家對復雜精神疾病藥物治療的藥理認知，為未來開發更多、更有效針對復雜疾病的多靶點藥物提供了理論指導。
研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、上海市自然科學基金以及中國科學院青年創新促進會等的支持。
